MUCORMICOSE

SINOPSE DAS ORIENTAÇÕES CLINICAS (SEGUNDO: ESCMID, ECMM) PARA DIAGNÓSTICO E ABORDAGEM DAS MUCORMICOSES 

Mucormicoses (antes zigomicoses) são infecções fúngicas invasivas muito graves que necessitam terapêutica urgente. A taxa de mortalidade permanece entre 24 e 49%.

As mucormicoses são provocadas por um conjunto de diferentes géneros de fungos, Ordem dos mucorales, que se caracterizam por apresentarem, à microscopia, hifas não septadas ou pouco septadas. Este grupo compreende os géneros Rhizopus, Mucor, Lichtheimia (Absidia), Cunninghamella (associada a mortalidade elevada), Rhizomucor, Aphophysomyces e Saksenaea.

Factores predisponentes à ocorrência de mucormicoses são: granulocitopenia, imunossupressão, diabetes e inoculação traumática.

Diagnostico laboratorial

Exame directo da amostra para pesquisa de hifas características usando marcadores fluorescentes específicos de fungos (calcofluor) permite um diagnóstico presuntivo já que se baseia na ausência ou escassez de septos da hifa, na forma da hifa (fita irregular de paredes lisas) e no ângulo (90 ^o) formado pela bifurcação das hifas.

Amostra obtida por punção guiada por TAC ou intra–cirúrgica apresentam 5 % de falsos negativos

A cultura das amostras, em meios apropriados e temperaturas próprias, é essencial já que permite identificação do género e espécie bem como a execução de testes de sensibilidade.

Os fungos crescem bem, e em poucos dias, tanto em meios selectivos como nos não selectivos. A temperatura de incubação deve ser 37 ^oC. O manuseamento demasiado agressivo (maceração) da peça de biópsia pode corromper a estrutura do fungo tornando-o inviável para cultura.

O exame histológico permite a visualização  de hifas e porventura diferenciá-las das hifas dos Aspergillus. Histologicamente poderão ocorre enfartes, angioinvasão  e invasão peri-neural.

Cerca de 65% das histologias são positivas. Nos neutropénicos a angioinvasão é maior.

Detecção de antigénios: não existe nenhum ensaio analítico específico.

O beta-glucan é negativo nos mucorales.

O galactomanan muitas vezes é negativo (sobretudo com tratamento prévio por caspofungina).

É possível, por teste de imunoensaio, detectar células T especificas de mucorales mas apenas durante o curso da doença, desaparecem logo após resolução da infecção.

Detecção directa por testes moleculares (vulgo PCR):

Actualmente não existe nenhum método validado . Os resultados obtidos tanto para material de biopsia (melhores resultados aqui) como para cortes histológicos de biopsia incluído em parafina são promissores

A identificação de género/espécie

Não há evidência que a correcta identificação de género e espécie conduza a uma terapêutica mais adequada. A identificação é importante para epidemiologia e é sempre preferível ser feita com base molecular, a identificação fenotípica é muito difícil.

O uso do kit ID32 C poderá dar um contributo valioso e a técnica MALDI-TOFF poderá ser uma ferramenta poderosa num futuro próximo.

Testes de susceptibilidade

Actualmente não existem, para nenhum antifungico, concentrações mínimas inibitórias aprovadas para os mucorales pelo que é impossível classificá-los como S, R ou I.

A metodologia de referência actual são os testes de microdiluição descritos pelo EUCAST e pelo CLSI.

Os métodos E-test e XTT estão ainda por validar.

Sem actividade in vitro contra mucorales: Fluconazol, Voriconazol, equinocandinas e flucitosina.

Amfotericina B e posoconazol são as drogas mais activas. O itraconazol também revela CMI baixas.

Imagiologia

O sinal do halo (opacidade em vidro fosco rodeando área densa de infiltrado nodular) e o sinal do crescente aéreo em Rx torácico não são indicativos da identidade do fungo.

Estes sinais bem como o sinal do halo invertido (atol) têm um valor diagnóstico directamente proporcional à probabilidade pré-teste de ser uma mucormicose.

Biopsia orientada por tomografia deve ser realizada sempre que suspeita de mucormicose pulmonar, as plaquetas devem ser > 50 000uL com ou sem transfusão de plaquetas. Em hemato-oncologia  a mucormicose é disseminada em 20% dos casos, sendo frequente o envolvimento craniano, torácico e abdominal.

objectivo
diagnóstico	Ex directo amostra (calcofluor)	A	II
diagnóstico	Cultura microbiológica	A	III
diagnóstico	Histopatologia	A	II
diagnóstico	Galactomannan	B	III
diagnóstico	b-glucan	D	III
diagnóstico	Testes. moleculares  PCR	C	II
diagnóstico	PCR em peça histológica	C	II

objectivo	Id do germen
Orientação terapêutica	Identificação até ao género	C	II
epidemiologia	Identificação até à espécie	A	II
epidemiologia	Identificação molecular - PCR	A	II
epidemiologia	MALDI-TOFF	C	II

objectivo	Susceptibilidade Antifungicos
Orientação terapêutica	Microdiluições CLS/EUCAST	C	II
Orientação terapêutica	Correlação CIM com resultado in vivo	C	II
epidemiologia	T Susceptibilidade Antifungicos	A	II

objectivo	imagiologia
Hematoncologia d.diferencial aspergilose pulmonar invasiva/mucormicose	TAC - Sinal halo reverso	B	II
	TAC - Derrame pleural	C	II
	TAC - >10 nódulos	C	II
Hematoncologia Avaliar extensão	TAC craniana, seios, torácica e abdominal	B	III
Diabetes com sinusite	TAC craniana	A	II
Lesão óssea	Ressonância magnética	A	II

CONSIDERAÇÕES SOBRE TERAPÊUTICA

Profilaxia

Em períodos de alto risco (neutropenia prolongada em leucemia mieloide aguda e em doença enxerto vs hospedeiro com imunossupressão), a profilaxia com posaconazol reduz a incidência de mucormicoses. (C III)

Em imunodeficientes com mucormicose prévia, a profilaxia associada à recessão cirúrgica é eficaz no aparecimento de recorrências. (A III)

Terapêutica (por quadro febril)

Não sustentada cientificamente.

Terapêutica após evidência microbiológica

A recessão cirúrgica da massa pulmonar comprometida (mucor) conduz a uma diminuição de 11 a 62% na mortalidade. (A II)

A recessão cirúrgica da massa pulmonar comprometida (mucor) associada a terapêutica antifungica conduz a uma diminuição de 11 a 62% na mortalidade e a uma possível cura definitiva. (A II)

Nos imunodeficientes a precocidade do tratamento aumenta a taxa de sobrevida (A II)

A amfotericina B lipossomica aumenta a taxa de cura e a sobrevida (A II)

Na infecção do SNC recomenda-se Amfotericina B lipossomica (A II)

A amfotericina B complexo lipídico e o posaconazol aumenta a taxa de cura (B II)

A associação amfotericina lipossomica e caspofungina aumenta a taxa de cura (C III)

Amfotericina desoxicolato aumenta a taxa de cura (D I)

Terapêutica de último recurso

Se a infecção for refractária à terapêutica e/ou houver intolerância aos anti-fúngicos de primeira linha

            Posaconazol                                        (A II)

            Amfotericina lipossómica                     (A II)

            Amfotericina complexo-lipidico            (A II)

            Polieno mais caspofungina                   (C III)

            Caspofungina mais posocanazol           (B II)

Infecção em crianças

As mucormicoses em crianças imunodeprimidas e em prematuros são infecções muito graves. Nos prematuros a infecção manifesta-se por alterações gastro-intestinais ou cutâneas. Nas crianças e adolescentes a apresentação mais frequente é pulmonar ou rino-orbito-cerebral. A taxa de mortalidade é de 64% nos prematurose de 42 a 56% nas crianças.

Em geral, as recomendações são as mesmas das dos adultos, há contudo variáveis farmacocinéticas e farmacodinâmicas referentes  às características fisiológicos dos jovens.